Về quyết định theo đuổi sự nghiệp hóa học, Hofmann đã cung cấp thông tin chi tiết trong bài phát biểu tại Hội nghị Ý thức Thế giới vào năm 1996 tại Heidelberg, Đức:

Người ta thường tự hỏi bản thân rằng việc lập kế hoạch và cơ hội có vai trò gì trong việc hiện thực hóa các sự kiện quan trọng nhất trong cuộc đời của chúng ta. [...] Quyết định [sự nghiệp] này không hề dễ dàng đối với tôi. Tôi đã tham gia một kỳ thi tiếng Latinh ngoại khóa, vì vậy, một sự nghiệp trong ngành nhân văn nổi bật nhất đang ở trước mắt. Hơn cả thế nữa, đó là một sự nghiệp nghệ thuật đầy mê hoặc. Tuy nhiên, cuối cùng, thứ đã thúc đẩy tôi nghiên cứu hóa học là một vấn đề về lý thuyết, hẳn nhiều người đã biết đến tôi sẽ bất ngờ. Những trải nghiệm huyền bí thời thơ ấu đó, khi mà Thiên nhiên bị thay đổi theo những cách diệu kỳ, đã đặt ra những câu hỏi liên quan đến bản chất của thế giới bên ngoài, của vật chất, và hóa học là lĩnh vực mà có thể cung cấp những hiểu biết sâu sắc về chúng.[8]

Phát hiện ra chất LSD

Hofmann trở thành nhân viên của bộ phận dược phẩm/hóa chất của Phòng thí nghiệm Sandoz (nay là công ty con của Novartis), đặt tại Basel với tư cách là đồng nghiệp với giáo sư Arthur Stoll, nhà sáng lập và là giám đốc bộ phận dược phẩm.[9] Ông bắt đầu nghiên cứu về cây thảo dược Drimia maritima (squill) và nấm, một phần của chương trình điều chế và tổng hợp các hoạt chất dùng trong dược phẩm. Ông đã góp phần quan trọng trong việc làm sáng tỏ cấu trúc hóa học (common nucleus) của Scilla glycoside (một thành phần chính của Mediterranean squill).[9] Trong khi nghiên cứu các dẫn xuất của acid lysergic, vào ngày 16 tháng 11 năm 1938, Hofmann lần đầu tiên tổng hợp LSD.[10] Quá trình tổng hợp này có mục đích chính là thu được một chất kích thích hô hấp và tuần hoàn (analeptic) mà không gây ảnh hưởng đến tử cung tương tự như nikethamide (cũng là một diethylamide) bằng cách đưa nhóm chức này vào axit lysergic. Nó bị bỏ qua một bên trong vòng 5 năm, cho đến ngày 16 tháng 4 năm 1943, khi Hofmann quyết định kiểm tra. Trong khi tổng hợp lại LSD, ông đã đã vô tình hấp thụ một lượng nhỏ thuốc qua đầu ngón tay và phát hiện tác dụng mạnh mẽ của nó.[11]Ông mô tả những gì ông cảm nhận được là:

... bị ảnh hưởng bởi một cảm giác tê liệt đáng kể, cộng với việc bị chóng mặt. Ở nhà, tôi nằm xuống và chìm vào một tình trạng say [-] nhưng không khó chịu, biểu thị bởi trí tưởng tượng đang cực kỳ kích thích. Trong trạng thái mơ màng, nhắm mắt lại (tôi thấy ánh sáng ban ngày chói loa một cách khó chịu), tôi cảm nhận được một chuỗi các hình ảnh tuyệt vời không gián đoạn, những hình thù kỳ lạ với cách phối màu sặc sỡ như kính vạn hoa. Sau khoảng hai giờ, tác dụng này biến mất.[12]

Ba ngày sau, vào ngày 19 tháng 4 năm 1943, Hofmann cố tình hấp thụ 250 microgram LSD. Tuy nhiên, "trip" (từ lòng cho các hiệu ứng tức thời của LSD) này không hề thoải mái vì những người xung quanh ông dường như trở thành quỷ dữ, đồ đạc chuyển thành những sinh vật độc ác và bản thân ông cảm thấy bị quỷ ám. Ngày này hiện được gọi là "Ngày Xe đạp", bởi vì ông bắt đầu cảm thấy tác dụng của thuốc khi anh ấy đạp xe về nhà. Đây là "LSD trip" có chủ đích đầu tiên.[13]

Hofmann tiếp tục sử dụng một lượng nhỏ LSD trong suốt phần lớn cuộc đời của mình và luôn hy vọng có thể được dụng nó. Trong hồi ký của mình, ông nhấn mạnh nó như một loại "thuốc thiêng": "Tôi nhận thấy được tầm quan trọng thực sự của LSD trong khả năng cung cấp sự giúp đỡ về vật chất cho việc thiền định nhằm mục đích có được trải nghiệm huyền bí về một thực tế toàn diện, sâu sắc hơn."[14]

Nghiên cứu thêm

Hofmann sau đó đã phát hiện ra 4-Acetoxy-DET, một tryptamine gây ảo giác. Ông lần đầu tiên tổng hợp 4-AcO-DET vào năm 1958 tại phòng thí nghiệm Sandoz. Hofmann trở thành giám đốc bộ phận sản phẩm tự nhiên của Sandoz và tiếp tục nghiên cứu về các chất gây ảo giác được tìm thấy trong nấm Mexico và các loại cây khác được thổ dân ở đó sử dụng. Sau đó, psilocybin, hoạt chất trong nhiều loại "nấm ma thuật " được tổng hợp.[15] Hofmann cũng bắt đầu quan tâm đến hạt giống của loài rau muống Mexico Turbina corymbosa (người bản địa gọi là ololiuqui). Ông đã rất ngạc nhiên khi phát hiện ra hoạt chất của ololiuhqui, ergine (LSA, lysergic acid amide) có liên quan mật thiết đến LSD.

Năm 1962, Hofmann cùng vợ là Anita Hofmann đi đến miền nam Mexico để tìm kiếm loài thực vật có tên là "Ska Maria Pastora" (Lá của Mary the Shepherdess), sau này còn được gọi là Salvia divinorum. Ông đã thành công trong việc thu thập các mẫu của loài thực vật này, nhưng đã thất bại trong việc xác định các hoạt chất của nó, mà sau đó được xác định là salvinorin A. Năm 1963, Hofmann tham dự hội nghị thường niên của Viện Hàn lâm Khoa học và Nghệ thuật Thế giới (WAAS) tại Stockholm .